熱帯地方ではまず、汎血球減少と脾腫の存在があれば、カラアザール（内臓リーシュマニア）とHCLを疑い、骨髄穿刺を施行して鑑別することが重要。
前者はギムザ染色でアマステゴーテを証明し、後者はしばしば骨髄繊維化のためｄｒｙ tap（穿刺吸引不能）に終る。それでも末梢血の塗抹標本から、異型の突起の多いリンパ球(HC)の増加が主に認められれば、HCLがまず考えられる。
成熟リンパ球が増加するB-CLL(慢性リンパ性白血病)やPLL(前リンパ球性白血病)とは、光学顕微鏡で形態学的に大概鑑別できるが、専門医による位相差顕微鏡や電顕を用いた病理学的検査が必要。
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