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診断
現実としてウイルス学的な直接の証明以外、天然痘の再出現は確定出来ない。血液やしばしば皮膚病変（丘疹を乱切して得た浸出液や、水疱から注射筒で吸引した内容液を、直ちに特殊な携帯容器に移す）、痂皮（滅菌チューブに入れる）を検査する。いずれの場合も採取には極めて感染の危険があり、十分な施設をもつ研究室へ十分安全な梱包をして、臨床情報と共に送る（防水性の二重包装をする）。
通常の顕微鏡による直接検鏡では、アセトンで固定し、Giemsa染色、 Feulgen染色、
またはGipsen染色で最低２時間放置した試料を観察すると、ポックスウイルスに特徴的なGuarnieri 封入体が細胞質に認められる。しかし確診には、病変部からの天然痘ウイルス抗原の検出が必要である。
天然痘ウイルスと他のポックスウイルスを鑑別するには、絨毛膜−尿膜上または組織培養により、病原体を培養するしかない。
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